El cáncer sigue siendo una de las grandes amenazas para la salud en todo el mundo, y lo mismo ocurre con otras patologías graves como la hipertensión arterial pulmonar. Los tratamientos que tenemos hoy logran salvar muchas vidas, pero arrastran un problema enorme: para eliminar las células enfermas, también dañan con frecuencia tejidos sanos, obligando a utilizar dosis altas de fármacos y generando efectos secundarios duros que condicionan el día a día de los pacientes.
En los últimos años, la nanotecnología ha irrumpido con fuerza para intentar cambiar este panorama. Equipos de investigación de universidades y centros punteros en España y en el extranjero están diseñando nanocápsulas y nanopartículas “inteligentes”, capaces de viajar por el cuerpo, localizar los tumores, liberar el medicamento justo donde hace falta e, incluso, participar en el diagnóstico precoz del cáncer con algo tan simple como un análisis de orina. Lo que suena a ciencia ficción empieza a convertirse en una realidad cada vez más cercana.
El gran reto: atacar el tumor sin castigar al resto del cuerpo
Tanto en el cáncer como en la hipertensión arterial pulmonar el reto principal es el mismo: mejorar la selectividad de los tratamientos. En oncología, la quimioterapia clásica ilustra muy bien el problema: son fármacos capaces de destruir células tumorales, pero lo hacen de manera indiscriminada, afectando a células sanas de la médula ósea, el aparato digestivo, la piel o el cabello, entre otros tejidos.
Esta agresividad obliga a usar dosis elevadas para que el fármaco llegue a la zona enferma, asumiendo efectos secundarios como caída del pelo, pérdida de apetito, cansancio extremo, alteraciones del sueño o problemas digestivos. En bastantes casos, estos efectos adversos son tan importantes que obligan a retrasar, reducir o incluso suspender el tratamiento, con el riesgo que ello supone para el control del tumor.
Si miramos a la hipertensión arterial pulmonar, nos encontramos con una enfermedad rara pero muy grave, donde las arterias de los pulmones engrosan sus paredes y se vuelven rígidas, dificultando el paso de la sangre. Este comportamiento recuerda, hasta cierto punto, al de un pequeño tumor localizado en la vasculatura pulmonar: tejido que crece de forma anómala y altera profundamente la función normal del órgano.
En ambos casos, el objetivo que persiguen diversos grupos de investigación es claro: llevar el fármaco solo al tejido enfermo, evitando al máximo el impacto sobre el resto del organismo. Es aquí donde entran en juego las nanocápsulas y las nanopartículas de nueva generación.
Nanocápsulas que rodean y “ponen en sitio de sitio” al tumor
Un equipo de la Universidad Rovira i Virgili (URV) trabaja desde 2018 en una estrategia inspirada en una idea sencilla pero potente. Su director médico, el doctor Miquel Sistaré, compara el enfoque con los asedios medievales: para rendir una fortaleza no siempre se la atacaba de frente; a menudo se la aislaba cortándole los suministros. Trasladado a la medicina, se trataría de rodear el tumor o el tejido alterado, aislarlo del resto del cuerpo y actuar de manera muy localizada.
Para lograrlo, el grupo de la URV apuesta por el uso de nanocápsulas inteligentes fabricadas con biopolímeros compatibles con aplicaciones médicas. Estas cápsulas son diminutos contenedores, de entre 200 y 300 nanómetros de diámetro, es decir, similares en tamaño a un virus y más pequeñas que un glóbulo rojo. Esta escala minúscula es clave para que puedan circular por el torrente sanguíneo sin quedar atrapadas en órganos como el hígado o el páncreas.
Una vez se introducen en el organismo, estas nanocápsulas pueden desplazarse libremente hasta que encuentran el tejido diana. Según explica el investigador Ricard Garcia Valls, del Departamento de Ingeniería Química de la URV, no son simples “bolitas” inertes que llevan un fármaco dentro: están diseñadas para reconocer las particularidades fisicoquímicas del tejido enfermo, adherirse a él, envolverlo y, una vez bien localizadas, liberar en ese punto los principios activos terapéuticos.
La clave está en su superficie. Por un lado, se ajusta su composición para que solo puedan pegarse al tejido patológico, aprovechando las diferencias de carga, estructura o composición respecto al tejido sano. Por otro lado, los investigadores contemplan una vía adicional: incorporar a la nanocápsula marcadores o “señuelos” químicos que engañen a un órgano concreto para que la reconozca y la absorba. En este segundo escenario, no solo es la cápsula la que busca el tejido, sino que el propio órgano afectado “reclama” la llegada del vehículo terapéutico.
Cómo se fabrican las nanocápsulas y por qué importa cada detalle
Para que este sistema funcione, las características de las cápsulas no pueden dejarse al azar. Aspectos como el tamaño, la forma, el grosor de la cubierta o la composición química de la superficie influyen directamente en cómo se comportan dentro del organismo. Cualquier pequeña variación puede cambiar su vida media en sangre, su tendencia a acumularse en un órgano concreto o su capacidad para liberar el fármaco de forma controlada.
El equipo de la URV ha dedicado gran parte del proyecto a refinar el proceso de fabricación. Utilizan una técnica de atomización de una solución líquida, que se nebuliza en un ambiente controlado. Esa nube de gotitas minúsculas se seca muy rápidamente, dando lugar a partículas sólidas que se recogen y se clasifican. Ajustando parámetros como la concentración de los biopolímeros, la temperatura, la humedad o la velocidad de secado, se consigue un control muy fino sobre la morfología final de las nanocápsulas.
Este nivel de precisión es crucial porque las cápsulas deben ser lo bastante resistentes para viajar por el cuerpo sin romperse antes de tiempo, pero a la vez capaces de ceder su contenido una vez han llegado al tejido objetivo. Además, el diseño se adapta a cada patología: no serán iguales las nanocápsulas pensadas para un tipo de cáncer que las que se van a usar en hipertensión pulmonar u otras enfermedades.
Tras siete años de trabajo, los investigadores de la URV han logrado un alto grado de control sobre la calidad y composición de las cápsulas, superando la fase inicial de ensayos in vitro. En estas pruebas, realizadas sobre células en condiciones de laboratorio, los resultados apuntan a que la estrategia es viable y que las nanocápsulas hacen lo que se espera de ellas: llegar, adherirse y liberar el fármaco en el lugar indicado.
El proyecto está entrando ahora en una nueva etapa, con las primeras pruebas in vivo en modelos animales. Paralelamente, el equipo se ha visto obligado a escalar la producción de nanocápsulas para disponer de cantidades suficientes para estos ensayos, aunque la propia naturaleza del sistema hace que las dosis necesarias sean mucho más bajas que en los tratamientos convencionales.
Menos dosis, menos efectos secundarios y más pacientes candidatos
La gran promesa de este tipo de tecnologías es que podrían permitir administrar dosis mucho más bajas de medicación antitumoral. Como el fármaco se concentra justo donde tiene que actuar, no hace falta “inundar” todo el organismo para asegurarse de que llega al tumor. Esto se traduce en dos beneficios directos: la posibilidad de recortar la duración de los tratamientos y una reducción importante de los efectos secundarios sistémicos.
Además, este enfoque abre la puerta a tratar a pacientes que ahora tienen limitaciones importantes para recibir quimioterapia o determinados fármacos: niños, personas con otras patologías graves de base o mujeres embarazadas, para quienes los riesgos de la toxicidad tradicional son especialmente altos. Otro punto interesante es que podría recuperarse el uso de fármacos muy potentes contra el cáncer que fueron descartados en su día precisamente por su agresividad sobre el tejido sano.
En cuanto a las futuras vías de administración, los investigadores plantean varias opciones según la enfermedad a tratar: nanocápsulas para administración intravenosa mediante suero en el hospital, formulaciones para inhaladores o nebulizadores en el caso de patologías respiratorias, e incluso comprimidos por vía oral, si la estabilidad del sistema lo permite.
Y el potencial no se limita al cáncer o a la hipertensión arterial pulmonar. El mismo principio de dirigir la medicación solo al foco concreto de la enfermedad podría aplicarse, por ejemplo, a infecciones bacterianas resistentes. En un momento en el que la resistencia a los antibióticos es un problema global, poder llevar el antibiótico directamente al sitio de la infección, sin “regar” todo el cuerpo, ayudaría a reducir el uso indiscriminado de estos fármacos.
Los propios investigadores insisten en que se trata de una auténtica “carrera de fondo”. Aún queda un largo trecho hasta que estas formulaciones desembarquen en la farmacia hospitalaria como un producto farmacéutico completo, pero las bases tecnológicas y los resultados preliminares apuntan en una dirección clara: una oncología más precisa, personalizada y menos tóxica.
Nanocápsulas tipo “caballo de Troya” y diagnóstico en la orina
Otro enfoque fascinante viene del grupo de Paula T. Hammond en el MIT, donde se han desarrollado nanocápsulas capaces no solo de tratar el cáncer, sino también de ayudar a detectar tumores a través de un simple análisis de orina. La idea es que estos pequeños vehículos funcionen como un auténtico “caballo de Troya”: se acumulan en el tumor, penetran en las células malignas y liberan en su interior su carga terapéutica.
La base de esta estrategia se apoya en un fenómeno conocido como efecto EPR (Enhanced Permeability and Retention). Los tumores crecen rápido y son muy demandantes de oxígeno y nutrientes, por lo que el organismo genera vasos sanguíneos nuevos a toda prisa. Ese proceso acelerado provoca vasos mal construidos, con fugas y defectos estructurales. Las nanocápsulas que viajan por la sangre se aprovechan de esas “grietas” para colarse en el interior del tumor y quedarse allí retenidas con más facilidad que en los tejidos sanos.
Pero el diseño no se queda en la retención pasiva. Es posible modificar la superficie de las nanocápsulas con distintas moléculas que actúan como sensores específicos de células tumorales. Estas moléculas de reconocimiento funcionan como las piezas de un puzle que solo encajan en determinadas dianas del tumor, reforzando la selectividad y favoreciendo que la liberación del fármaco ocurra solo en el entorno de las células cancerígenas.
En el terreno del diagnóstico, el grupo de Hammond ha desarrollado unas cápsulas que llevan incorporada en la superficie una molécula que puede terminar detectándose en la orina. La unión de esa molécula con la cápsula es “inteligente”: solo se rompe cuando se encuentra con altos niveles de ciertas proteasas (metaloproteasas) típicas del microambiente tumoral, además de un pH más ácido que el de los tejidos sanos.
En modelos animales con cáncer de páncreas, colorrectal y de ovario, se ha visto que los niveles de esa molécula libre aumentan claramente en la orina de los ratones con tumor, mientras que permanecen bajos en los animales sanos. Esto demuestra que las nanocápsulas no solo concentran tratamiento, sino que tienen potencial como herramienta de diagnóstico precoz a partir de una prueba de orina sencilla, barata y no invasiva.
Silenciar genes cancerígenos desde dentro de la célula
Más allá del transporte de fármacos clásicos, la nanotecnología también permite entregar dentro de la célula moléculas mucho más delicadas, como el ARN de interferencia (siRNA). Estas pequeñas secuencias de ARN pueden silenciar genes alterados que impulsan la proliferación descontrolada de las células tumorales, poniendo un freno directo a su crecimiento.
El problema es que el siRNA es extremadamente sensible y se degrada con facilidad en el organismo si no se protege bien. El grupo de Hammond ha ideado nanocápsulas cuya membrana externa está formada precisamente por capas de siRNA. Aprovechando la tendencia natural de las cápsulas a acumularse en el tejido tumoral y penetrar en las células malignas, estas capas se liberan en el interior de la célula, donde pueden interactuar con la maquinaria genética y “apagar” un gen diana.
En ratones con cáncer de páncreas, colorrectal y de ovario se ha logrado el silenciamiento eficaz de un gen modelo, demostrando la viabilidad de la estrategia. Aunque, de momento, los experimentos son preliminares y se centran en un solo gen en condiciones muy controladas, apuntan hacia terapias combinadas de diagnóstico y tratamiento, adaptadas a las alteraciones genéticas concretas de cada tumor.
En otras palabras, ya no se trata solo de llevar la medicación a la zona correcta, sino de ajustar con mucha precisión cuál es el blanco molecular que se va a bloquear en cada paciente, avanzando hacia una auténtica medicina de precisión.
Nanopartículas bimetálicas que cambian de fase para hacer doble daño al tumor
Dentro de este abanico de soluciones “nano”, la Universidad de Zaragoza ha dado un paso más con el desarrollo de nanopartículas bimetálicas de platino y cobre capaces de transformarse durante el tratamiento para aplicar dos terapias distintas de forma secuencial y complementaria.
En una primera fase, estas partículas liberan iones de cobre en el entorno tumoral. Ese cobre altera el equilibrio interno de las células cancerígenas y activa un mecanismo de muerte celular llamado cuproptosis, que aprovecha la propia vulnerabilidad del tumor frente a desequilibrios metálicos. De este modo, se causa un daño directo a las células malignas desde dentro.
Tras esa etapa inicial, las nanopartículas cambian su estructura y pasan a convertirse en partículas huecas ricas en platino. En esta segunda fase, cuando se exponen a luz infrarroja cercana, responden generando calor muy localizado, un efecto de fototermia que ayuda a rematar las células tumorales que han sobrevivido a la primera agresión.
Los ensayos de laboratorio y en modelos animales han mostrado que esta estrategia en dos tiempos mejora de forma significativa la eficacia terapéutica frente a tratamientos más simples. La posibilidad de diseñar nanomateriales que “evolucionan” a lo largo del tratamiento abre la puerta a terapias oncológicas más personalizadas, donde se pueda programar qué tipo de ataque se lanza en cada momento sobre el tumor.
Nanopartículas magnéticas de óxido de hierro: guiar, calentar y modular el entorno tumoral
En el campus de la Universidad Autónoma de Madrid, dos equipos del CSIC, liderados por Domingo Barber (CNB-CSIC) y María del Puerto Morales (ICMM-CSIC), trabajan en otro tipo de vehículos nanométricos: nanopartículas magnéticas de óxido de hierro que no solo actúan como transportadores de fármacos, sino que permiten aplicar técnicas físicas adicionales y comprender a fondo su interacción con el organismo.
Estas partículas son esferas sólidas de óxido de hierro recubiertas con distintos polímeros y moléculas que permiten acoplar el fármaco antitumoral. La composición y el tipo de recubrimiento influyen en aspectos clave como la velocidad de degradación de la nanopartícula, el órgano en el que tiende a acumularse o su capacidad para formar coronas proteicas al entrar en contacto con la sangre.
Una de las ideas que explora el grupo de Barber es combinar la retención pasiva típica de los tumores con la posibilidad de guiar magnéticamente las nanopartículas. La propuesta es sencilla de entender: si las partículas son magnéticas, se puede colocar un imán sobre la piel, en la zona próxima al tumor, para atraerlas y mantenerlas más tiempo en el tejido dañado. De esta forma, se incrementa la probabilidad de que interactúen con las células cancerígenas y liberen su carga.
Una vez retirado el imán, las nanopartículas vuelven a comportarse como un líquido más dentro del flujo sanguíneo, sin riesgo de taponar venas o arterias. A largo plazo, el organismo es capaz de gestionar el exceso de hierro gracias a sus mecanismos naturales de regulación, acumulando temporalmente las partículas en el hígado y el bazo, donde los macrófagos especializados las procesan hasta su completa degradación.
Los estudios de la doctoranda Yadileiny Portilla muestran que, en modelos animales, las nanopartículas acumuladas en el hígado llegan a degradarse por completo en un plazo aproximado de un año y tres meses, con solo alteraciones transitorias en parámetros como las transaminasas. Además, el tipo de recubrimiento utilizado (por ejemplo, DMSA frente a otras alternativas) condiciona cuántas partículas acaban en el hígado y a qué ritmo desaparecen, algo crucial para ajustar los tratamientos a pacientes con problemas hepáticos previos.
La importancia de la “corona proteica” y del diseño químico sostenible
Cuando una nanopartícula entra en la sangre, no permanece “desnuda” mucho tiempo. Las proteínas y otras biomoléculas presentes en el plasma se adhieren a su superficie, formando lo que se conoce como corona proteica. Esta corona cambia el tamaño efectivo de la partícula, su carga eléctrica y, en consecuencia, la forma en la que el sistema inmunitario y los tejidos la reconocen.
Portilla y sus colegas han observado que determinados recubrimientos iniciales, como el DMSA, provocan un aumento discreto del tamaño al formarse la corona, mientras que otros, como el APS, pueden multiplicar el diámetro de la nanopartícula hasta por diez. Esto es fundamental, porque un cambio tan drástico puede modificar por completo el comportamiento biológico previsto en el diseño original. Un tratamiento pensado para tener carga positiva, por ejemplo, puede volverse neutro o negativo una vez entra en circulación.
En paralelo, el grupo de María del Puerto Morales se encarga de sintetizar estas nanopartículas de óxido de hierro de forma controlada. El objetivo es desarrollar métodos de fabricación basados en química más “verde”, utilizando agua en lugar de disolventes orgánicos y técnicas como la síntesis asistida por microondas, que permite reducir tiempos y temperaturas sin perder propiedades magnéticas.
Este tipo de procedimientos está pensado para que, en el futuro, pueda reproducirse en salas blancas de hospitales, facilitando la producción de nanopartículas adaptadas a cada paciente y a cada tumor, con un coste asumible. Como ocurre con muchas tecnologías emergentes, abaratar la fabricación será cuestión de tiempo y de optimización de procesos.
No hay que olvidar que el óxido de hierro ya ha sido aprobado por agencias reguladoras como la FDA para ciertas aplicaciones clínicas, por ejemplo en pacientes con anemia. Este hecho da un respaldo adicional a su seguridad y refuerza la idea de que, con el conocimiento adecuado, estas nanopartículas pueden dar el salto del laboratorio a la clínica real.
Hipertermia magnética y estrés oxidativo: usar la propia biología del tumor en su contra
Además de transportar fármacos y actuar como contraste en resonancia magnética, las nanopartículas de óxido de hierro son excelentes candidatas para una técnica experimental llamada hipertermia magnética. El investigador David Egea se inspira en una respuesta natural del organismo: la fiebre. Cuando tenemos infección, el cuerpo aumenta la temperatura para dificultar la vida de bacterias y otros patógenos.
Las células tumorales, curiosamente, son menos tolerantes a cambios bruscos de temperatura que las sanas. La razón es que la vascularización del tumor es deficiente y la sangre no puede refrigerar adecuadamente las zonas más profundas de la masa tumoral. Si se consigue calentar de forma muy localizada esa región, se puede inducir la muerte de las células cancerígenas mientras los tejidos sanos cercanos apenas se ven afectados.
Aquí es donde entran las nanopartículas magnéticas: cuando se someten a un campo magnético alterno, sus momentos magnéticos se orientan y desorientan rápidamente, generando calor en los tejidos inmediatamente próximos. De esta forma, se puede elevar la temperatura del tumor de manera controlada, combinando la acción física del calor con la química de los fármacos que pueda llevar la partícula.
Otra línea del mismo laboratorio, liderada por la investigadora Neus Daviu, explora el papel del estrés oxidativo en las células tumorales. Todas las células generan especies reactivas de oxígeno como subproducto de la producción de energía en las mitocondrias, pero cuentan con sistemas antioxidantes que mantienen ese proceso a raya. En las células cancerígenas, el metabolismo está disparado y las defensas antioxidantes suelen estar alteradas por mutaciones, lo que genera un desequilibrio crónico.
Este desajuste hace que las células tumorales vivan al límite de lo que pueden soportar en términos de radicales libres. Manipulando el estrés oxidativo con ayuda de las nanopartículas de óxido de hierro, se puede optar por ralentizar el metabolismo tumoral para impedir su crecimiento y migración, frenando la metástasis, o bien empujar a la célula más allá de su umbral de tolerancia y conducirla a la muerte.
Daviu también estudia el microambiente del tumor: células endoteliales que alimentan al tejido maligno, macrófagos del sistema inmunitario, etc. Ajustando el diseño de las nanopartículas, es posible activar más la respuesta inmune (por ejemplo, potenciando la actividad de los macrófagos) o reducir la actividad de las células endoteliales que suministran nutrientes al tumor. La combinación de todas estas acciones, sumada a los fármacos transportados, puede inclinar la balanza a favor de la destrucción del tumor.
La suma de todas estas líneas de trabajo, desde las nanocápsulas que aíslan el tumor hasta las nanopartículas que lo recalientan o alteran su metabolismo, dibuja un panorama en el que las terapias oncológicas del futuro serán mucho más específicas, combinadas y personalizadas. El cáncer dejará de abordarse solo con tratamientos generalistas para dar paso a una caja de herramientas muy sofisticada donde química, física, biología y medicina colaboran al milímetro, con la aspiración de atacar la enfermedad con la máxima precisión posible y el mínimo coste para la calidad de vida del paciente.